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      訂書肽是基于多肽需形成α-螺旋通過細胞膜進入細胞的需求上發展起來的。生物體內的多種生命進程調節都是通過蛋白質與蛋白質之間的相互作用來實現的。例如病毒的自組裝，細胞的生長，分裂，分化等過程。而通常蛋白-蛋白相互作用的界面太大，從而使小分子藥物很難對其進行靶向定位，達到高效特異性地阻斷這種相互作用，展現良好的治療效果。蛋白類藥物因為很難順利通過細胞膜所以也達不到直接靶向細胞內相互作用的效果，因此，研究者們開始尋求一種能夠克服這兩種藥物缺點的既能夠進入細胞膜又能特異性靶向蛋白-蛋白相互作用的新的藥物分子。
          研究表明，具有(you)(you)α-螺旋(xuan)(xuan)結構和富含正電(dian)荷的(de)(de)多(duo)肽(tai)(tai)可(ke)以穿過細(xi)胞膜。因此，人們開(kai)發了(le)利用二(er)硫(liu)鍵與分子內(nei)酰胺鍵作為支架的(de)(de)α-螺旋(xuan)(xuan)結構，但是，這(zhe)些支架在生(sheng)理環(huan)境下均不能穩(wen)定(ding)存在。2000年，Verdine等(deng)發展了(le)一種用碳碳鍵作為支架來穩(wen)定(ding)多(duo)肽(tai)(tai)α-螺旋(xuan)(xuan)結構的(de)(de)方法，由此方法得到的(de)(de)多(duo)肽(tai)(tai)成為訂書(shu)肽(tai)(tai)(Stapled peptides)。訂書(shu)肽(tai)(tai)有(you)(you)更高的(de)(de)α-螺旋(xuan)(xuan)程(cheng)度，結合能力強，能通過細(xi)胞膜，難(nan)被(bei)蛋白酶水解，在生(sheng)物體內(nei)半衰期長等(deng)優(you)點。

      訂書肽(tai)合成策略為在固相合成肽(tai)鏈過(guo)程中引入兩個含有α-甲基(ji)，α-烯基(ji)的(de)非天然氨基(ji)酸，然后兩個非天然氨基(ji)酸之(zhi)間發生(sheng)烯烴(jing)復(fu)分解反(fan)應(RCM)環(huan)化構成穩定α-螺(luo)旋(xuan)結構構象(xiang)的(de)全碳(tan)支架，從(cong)而合成訂書肽(tai)。

      1) α-甲基(ji)(ji)，α-烯基(ji)(ji)的(de)非天然(ran)氨基(ji)(ji)酸的(de)合成：

α-甲基，α-烯基的(de)非(fei)天然氨(an)基酸的(de)一(yi)般結構

      通常，在(zai)三乙(yi)(yi)胺的(de)催(cui)(cui)化(hua)下(xia)，手(shou)性(xing)輔基(ji)(ji)試劑(ji)(1R,2S)-2-氨(an)(an)基(ji)(ji)-1，2-二苯乙(yi)(yi)醇與2-溴丙(bing)酸(suan)乙(yi)(yi)酯(zhi)發生(sheng)親核(he)取(qu)代反應，并采(cai)用(Boc)2O保護自(zi)由(you)胺基(ji)(ji)；接下(xia)來，在(zai)對甲苯磺酸(suan)的(de)催(cui)(cui)化(hua)下(xia)，環狀的(de)含(han)有手(shou)性(xing)輔基(ji)(ji)的(de)丙(bing)氨(an)(an)酸(suan)前體(ti)得以高(gao)效生(sheng)產，在(zai)堿性(xing)催(cui)(cui)化(hua)劑(ji)和(he)低溫下(xia)，烯基(ji)(ji)基(ji)(ji)團高(gao)效立體(ti)選擇性(xing)的(de)連接到(dao)氨(an)(an)基(ji)(ji)酸(suan)的(de)α-位，最后，在(zai)氨(an)(an)基(ji)(ji)鋰條件下(xia)脫去(qu)手(shou)性(xing)輔基(ji)(ji)，并采(cai)用Fmoc保護α-胺基(ji)(ji)。

α-甲基(ji)，α-烯基(ji)的(de)(de)非(fei)天然氨基(ji)酸(suan)的(de)(de)合成路線

      2) 訂書肽(tai)的(de)合成：

      通常采用Fmoc-固相多肽合成(cheng)方法制備訂(ding)書肽，兩個(ge)用于構象(xiang)鎖定的α-甲基，α-烯基的非天然氨基酸(suan)之(zhi)間(jian)一般(ban)間(jian)隔兩個(ge)，三個(ge)或者六個(ge)氨基酸(suan)，多肽合成(cheng)完(wan)畢后，采用釕(liao)作催化劑進行烯烴復分解反應(RCM)，如果實驗需要，還可以進行生(sheng)物素(Biotin)，熒(ying)光(guang)染色等修飾，最(zui)后，將目標多肽從(cong)樹脂上切割下來(lai)進行純(chun)化得(de)到(dao)成(cheng)品。

訂書肽合成路線